2021諾貝爾化學獎

生活科學趣談

諾貝爾化學獎由德美2學者獲得 研究有助化學產業更環保 – 中央通訊社發布於2021年10月6日

沙利竇邁(Thalidomide)曾經作為抗孕吐藥物被廣泛使用,但使用後不久,統計數據顯示使用該藥物的孕婦之流產率與畸胎率上升。後來研究發現該藥物有兩種光學異構體,其中的R構型是安全的,而S構型有致畸型作用

這兩種光學異構體又稱為鏡像異構物,彼此互為鏡像。以上圖左方的S構型而言,雖然將它左右翻轉180度後,看起來似乎就變成右方的R構型,不過二者還是有所差異。因為較粗的黑線端代表離觀察者較近,虛線則代表遠離觀察者。一旦將左方的S構型左右翻轉180度後,較粗的黑線就會變成虛線(進入紙面),這仍然是S構型而非R構型

這二個鏡像異構物,就像一個人的左右手,相似卻又不同。如果把其中一個分子看成實物,則另一個分子恰好是它的鏡像,這種不管怎樣旋轉都不會與其鏡像重合的分子,就叫做手性分子

在實驗室中運用尋常的方法合成化合物時,因為多半合成的方法都是具有鏡面對稱性,因而會得到等量的兩種鏡像異構物。由於製藥過程中同時混合了這兩種構型,60年代沙利竇邁上市後,在歐洲地區導致多起非常嚴重的四肢畸形案例,給許多家庭帶來巨大的痛苦,於是該藥物隨即被強制停售。

因此必須透過“手性催化劑”來製備某一種構型比較多的鏡像異構物,這就是所謂的“不對稱合成”。2001年,諾貝爾化學獎授予了三位從事手性催化研究的科學家 William S. Knowles、Ryoji Noyori 和 K. Barry Sharpless,以表彰他們在不對稱催化方面做出的開拓性貢獻,同時也彰顯了這個領域的重要性以及對相關領域如藥物、新材料等產生的深遠影響。由於使用的催化劑分子本身是手性的,因此偏向產出兩種鏡像形式中的一種,並可在不消耗的情況下來加速反應,僅這些分子中的一個就可以產生數百萬個具有所需鏡像形式的分子。以 William S. Knowles 的發現為例,利用以DiPAMP 為配位基的銠金屬(Rh)錯合物,催化製備出治療帕金森氏症的藥物”L-多巴”。這種含有金屬銠的手性二膦催化劑在氫化反應時,可得到產率高達 97.5% 的 L-多巴。此合成方法又稱為Monsanto Process,是第一個商業化的藥物製程。

隨後 Ryoji Noyori 研究團隊在此基礎上,研發出效果更好的不對稱氫化反應方法及性能更為優異的催化劑,以 BINAP 為配位基的銠金屬錯合物進行不對稱性氫化催化反應,合成出一些光學純度 ee 值高達 100% 的胺基酸。野依良治的研究成果,現今被廣泛地運用在很多化學製品、藥物和新材料的製造。

在西元2000 年以前,最常用的手性催化劑含有重金屬銠和釕,不僅非常昂貴,也可能有毒,同時需要非常特殊的實驗條件。2000 年,美國普林斯頓大學 David MacMillan 教授設計了可以提供或接受電子從而有效催化反應的有機小分子,開發出可以驅動不對稱催化(Asymmetric catalysis)的有機催化劑,亦即不含有金屬。有機催化劑具有一個穩定的碳原子框架,可以讓更活躍的化學基團附著在上面。它們通常含有一些常見元素,如氧、氮、硫或磷,這意味著這些催化劑既環保又便宜。David MacMillan 選擇了幾個具有合適性質的有機分子,測試了它們驅動 狄耳士–阿爾德反應Diels–Alder reaction) 的能力,化學家們用這種反應來製造碳原子環。結果正如他所預測的那樣,這一方法非常有效,某些有機分子在不對稱催化方面很出色,在兩種可能的鏡像產物中,其中一種佔據了產物的 90% 以上。比如 DMI 這種手性的咪唑啉酮催化劑(1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone)→ 手性咪唑啉酮類有機催化劑催化的不對稱反應MacMillan 的研究小組隨後在不對稱有機催化(Organocatalysis)領域取得了許多進展,並將這些新方法應用於一系列複雜天然產物的合成,為有機催化領域做出了貢獻

下則影片則以有機酸催化的水熱反應來分離混紡不同材質的纖維,這是使用含有硫酸、磷酸與冰醋酸的混合物當催化劑,進行脫乙醯作用讓纖維素主鏈水解

德國馬克斯普朗克研究所所長 Benjamin List 則是從胺基酸來發想。他提出一個假設:胺基酸必須是酶的一部分才能催化化學反應嗎?一個單獨的胺基酸,或者是類似的簡單分子,也能起到同樣的作用嗎?Benjamin List 知道早在 20 世紀 70 年代,就有一項研究將脯氨酸當作催化劑的分子內羥醛反應,產物是雙環酮醇

如果脯氨酸真的是一種有效的催化劑,還會有人繼續研究它嗎?在某種程度上,Benjamin List 也是這麼想的。他認為,沒有人繼續研究這個現象的原因,是這種胺基酸在不同兩個分子間的催化效果通常不太好。在不抱任何期望的情況下,於是他測試了脯氨酸是否能催化分子間的 羥醛反應,令人驚訝的是脯氨酸立即發揮了作用。選用的(S)-脯氨酸來做丙酮和對硝基苯甲醛的分子間直接羥醛反應時,實現了68%產率、76%ee值。這標誌著有機催化復興的開始,這種有機催化的分子間羥醛反應也被稱為 List-Barbas 羥醛反應

Benjamin List 不僅通過實驗證明了脯氨酸是一種高效的催化劑,還證明了這種胺基酸可以驅動不對稱催化。當 Benjamin List 在 2000 年 2 月發表這些發現時,他將有機分子的不對稱催化描述為一個能帶來大量機會的新概念:“The design and screening of these catalysts is one of our future aims”。此後一個新的化學分支誕生了,不對稱有機催化(Asymmetric Organocatalysis)。在有機反應中,為了加速反應的進行經常須添加一些催化劑,然而這些催化劑常常是含有重金屬的成分,若處理不當會導致環境的污染。更不用說在某些工業化學反應中,超過50% 的成本是與金屬催化劑的使用和處置有關。因此,不使用過渡金屬,一切都變得更環保與經濟,我們終於轉向了綠色和生態可持續的化學!

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